Der Landkreis Dillingen wird geprägt durch die Donau, die ihn von Südwesten nach Nordosten auf einer Länge von 27 km durchfließt. Der Fluss schuf prägt eine heute unter Naturschutz stehende Auenlandschaft mit Wäldern. Entlang des Flusses wurden zahlreiche Baggerseen geschaffen. Südlich des Flusses breitet sich das Donauried aus. Weiter südlich schließt sich das Hügelland des Zusamtales an, das zum Naturpark Augsburg-Westliche Wälder gehört. Die Zusam ist ein kleiner rechter Nebenfluss der Donau, der südlich von Donauwörth mündet.
Am linken Ufer der Donau hat das nördliche Kreisgebiet Dillingen noch Anteil an den Ausläufern der Schwäbischen Alb und dessen Vorland.